زندگی به شرط خنده در روایتی طنز، در خانه‌ای که صاحب آن در خارج از کشور به سر می‌برد؛ افرادی زندگی می‌کنند که هر کدام برای خود مشکلات و آرزوهایی دارند. در این میان خشایار، پیرمرد سودجو و پول دوستی که وظیفه مراقبت از خانه را بر عهده دارد، در نبود صاحب خانه، آن را به گروه‌های مختلف فیلم برداری اجاره می‌دهد. داستان این سریال طنز ۹۰ قسمتی از جایی شروع می‌شود که پیرمرد دغل باز و سودجویی (خشايار مستوفى(شخصيت سريال زير آسمان شهر) - با بازى حمید لولایی) در حالی که دکترافشار (با بازى خشايار راد) در ایران نیست، در خانه‌ای بزرگ متعلق به او به قصد مراقبت زندگی می‌کند. پیرمرد به خاطر آنکه در آمدی هم داشته باشد، از موقعیت استفاده می‌کند و به خاطر جذابیت خانه، آن را به گروه‌های فیلمبرداری به عنوان لوكیشن اجاره می‌دهد، اما رفت و آمد گروه‌ها باعث ناراحتی همسایه‌ها و دردسرهای زیادی می‌شود و همین جاست که اتفاق جدیدی می‌افتد و این اتفاق زندگی تمام ساکنین خانه را تغییر می‌دهد.